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關鍵詞：輝瑞,銀屑病,tofacitinib,JAK抑制劑,臨床實驗輝瑞JAK抑制劑tofacitinib在關鍵銀屑病3期臨床實驗中達到一級實驗終點src="http://cache1.bioon.com/industry/UploadFiles/201503/2015032310021427.png"width=185height=185>【新聞事件】：3月20日制藥巨頭輝瑞公布，其口服JAK抑制劑tofacitinib在2個關鍵3期臨床實驗中，作為一線療法治療中度至重度成人的，慢性斑塊型銀屑病（牛皮癬）均達到主要實驗終點。目前FDA已經接受了輝瑞tofacitinib這個適應癥的補充新藥申請（sNDA），PDUFA日期定在2015年10月。這兩個實驗的詳細療效和安全性數據將在第73屆美國皮膚病協會（AAD）年會上報道。【藥源解析】：Janus激酶是一種非受體酪氨酸蛋白激酶，有4個家族成員分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。Janus激酶信號傳導及轉錄激活因子（Janus-activatedkinaseSignaltransducersandactivatorsoftranscription，JAK-STAT）是細胞的重要信號傳導通路，對細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節都起著關鍵作用。JAK-STAT曾是制藥工業最熱門的分子靶點之一，選擇性的JAK3抑制劑一度被認為有望成為制藥業顛覆性的重磅產品，是類風濕關節炎、抗腫瘤、以及銀屑病等領域最有潛力的新一代治療藥物。在這2個總共超過3600位中度至重度慢性斑塊型銀屑病的成人患者參與的3期臨床實驗中（OPTPivotal1和OPTPivotal2實驗），患者每日2次口服10毫克和5毫克的tofacitinib檸檬酸片連續16周，兩個治療組按照“整體評估得分量表”（PGA）顯示“清晰”或“幾乎清晰”，以及“皮損面積和嚴重程度指數”（psoriasisareaandseverityindex，PASI）獲得75%或以上改善（PASI75）的患者比例都明顯優于安慰劑組。其它銀屑病的關鍵指數，包括PASI90（皮損面積和嚴重程度指數改善90%）、BSA（BodySurfaceArea，和基線相比的身體表面積）、DLQI（DermatologyLifeQualityIndex，和基線相比的皮膚病生活質量指數）、以及NAPSI（NailPsoriasisSeverityIndex，指甲銀屑病嚴重程度指數），在第16周也都獲得明顯改善（見表1）。最常見的不良反應包括（≥5%）鼻咽炎、上呼吸道感染和頭痛。表1數據指出，tofacitinib檸檬酸片治療中度至重度慢性斑塊型銀屑病的療效是積極的，而且量效關系良好。筆者相信tofacitinib的這個適應癥在今年10月之前會順利獲得FDA批準。但是tofacitinib能否和現有療法相比表現明顯優勢，搶占一定的銀血病市場還要看正在進行的多個3期臨床的結果。比如正在進行的OPTCompare三期實驗（A3921080）頭對頭比較5毫克和10毫克兩個劑量的tofacitinib和ENBREL？(etanercept)相比的療效和安全性。Tofacitinib在2012年11月獲得美國FDA批準用于治療氨甲喋呤不耐受或不響應的中度至重度風濕性關節炎（商品名Xeljanz和Jakvinus），但是其商業表現非常不盡人意。不僅遠遠沒有象當年奢望的那樣成為修美樂的殺手，在2014年的銷售額也只有3億多美元。主要因為其副作用，歐盟EMA甚至沒有批準其在歐洲上市。FDA也給了Xeljanz黑框警告，提醒醫務人員Xeljanz有引起感染、導致淋巴或其它腫瘤甚至死亡的風險。所以，Tofacitinib即使獲得拓展至銀屑病治療領域，距離成為象當年認為的那樣超級重磅產品也還遙遙無期。（生物谷Bioon.com）(責任編輯：yixin.zhang)

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